Geboren 1918 in Bogalusa, Louisiana, als Henry Roeland Byrd, kommt er bereits im Alter von zwei Monaten nach New Orleans. Dem mehr als kurzen Schulbesuch folgen in den zwanziger Jahren Jobs als Gelegenheitsarbeiter.
Er versucht sich als Entertainer, Sänger und Tänzer in den Straßen von New Orleans. In den dreißiger Jahren tritt er mit kleinen Gruppen in verschiedenen Clubs und Theatern auf. Neben Gitarre und Schlagzeug lernt er Piano zu spielen, das er bald als Hauptinstrument benutzt. Nebenbei arbeitet er immer noch in den verschiedensten Jobs, z.B. als professioneller Kartenspieler.
Mit der übernahme des Titels „Professor“ knüpft er an eine alte Tradition der Stadt an. Schon zu Beginn des Jahrhunderts werden die Pianisten im Bordellviertel von ihrem Publikum so genannt. Sein krauses Haar lässt er lang wachsen, was den zweiten Teil des Künstlernamens erklärt. Im Jahre 1949 kommen mit den „Shuffling Hungarians“ die ersten Plattenaufnahmen zustande. Angeblich ist der Perkussionist Ungar. Anzunehmen ist aber, dass das Pseudonym aus Reklamegründen gewählt wurde.
Die Musik von New Orleans weist schon immer lateinamerikanische und karibische Einflüsse auf. Professor Longhair verstärkt das noch, indem er Calypso- und Rumbarhythmen verarbeitet. Sein Erfolg in Louisiana ist beträchtlich, zu nationaler und internationaler Popularität gelangt er aber erst später. Sein bereits bei den ersten Plattensessions aufgenommener Titel „Mardi Gras In New Orleans“ ist mittlerweile derart populär, dass er fester Bestandteil der Karnevalsfeiern beim Mardi Gras geworden ist. Weitere lokale Erfolge sind „She Ain’t Got No Hair“, „She Walks Right In“, „In The Night“ und „Tipitina“. Trotzdem wird es danach immer stiller um den Professor, und gelegentliche Plattenaufnahmen bis in die sechziger Jahre hinein können nicht über eine tiefe Resignation des Musikers hinwegtäuschen.
Als ihn Mike Leadbitter 1970 interviewen will, muss er ihn lange suchen. Er findet schließlich einen verbitterten Mann, dessen gesundheitliche Verfassung nicht die beste ist. Der Besuch des europäischen Journalisten signalisiert ihm aber das Interesse eines neuen Publikums und ein unerwarteter Aufstieg beginnt. 1972 wird eine Langspielplatte mit frühen Aufnahmen veröffentlicht, die international Aufsehen erregt. Den endgültigen Durchbruch markieren sein Auftritt beim Newport Jazz Festival 1973 und die erste Europatournee.
Ein Jahr später spielt er eine LP ein, auf der er u.a. von Clarence „Gatemouth“ Brown begleitet wird. Die für seine Musik optimale Band ist im November 1979 mit ihm in New Orleans im Studio, als er für das renommierte Alligator-Label die LP „Crawfish Fiesta“ einspielt. Neben drei Saxophonisten, dem Bassisten und Schlagzeuger ragen besonders der Conga-Spieler Alfred „Uganda“ Roberts und der Gitarrist Dr. John heraus. Professor Longhair selbst präsentiert sich in Hochform. Den kommerziellen Erfolg der Platte erlebt er nicht mehr, denn nur kurze Zeit später, am 30.1.1980, verstirbt er.
Bereits 1974 schätzt der Musikkritiker Robert Palmer ein, dass Longhair „der farbigste und einflussreichste Pianist, aus dem Milieu von New Orleans seit Jelly Roll Morton“ sei.