Geboren wurde er am 15. März 1912 in Centerville, Texas. Als er acht Jahre alt war, traf er Blind Lemon Jefferson bei einer kirchlichen Veranstaltung. Und das war der Zeitpunkt, wo er merkte, dass der Blues in ihm steckte und begann Unterricht bei seinem entfernten Cousin Alger „Texas“ Alexaner zu nehmen. Und er fing an, bei Kirchentreffen als Begleiter von Jefferson zu spielen. Und das will schon was heißen – denn eigentlich hat dieser erste Star des Country Blues nie jemanden anderes neben sich spielen lassen.

Eine Gefängnisstrafe auf der Houston County Prison Farm (wofür er verurteilt wurde, ist heute nicht mehr bekannt) in den dreißiger Jahren stellt einen tiefen Einschnitt in seinem Leben dar. Die sklavenähnliche Situation auf der Farm reflektiert er im später aufgenommenen “Penitentiary Blues“:

Lord I just couldn’t help myself
You know a man can’t help but feel bad
When he’s doin’ time for someone else.

Nach seiner Entlassung arbeitete er in seiner Heimatgemeinde zunächst als Hilfsarbeiter auf einer Farm.

1946 vermittelt ihm die Talentsucherin Lola Ann Cullum seine ersten Plattenaufnahmen für das Aladdin-Label in Los Angeles. Als Begleiter bringt Hopkins Wilson Smith, der seines kraftvollen Pianospiels wegen “Thunder“ (Donner) Smith genannt wird, ins Studio. Aus Gründen der Werbewirksamkeit nennt man Sam “Lightnin’“ (Blitz). Die Aufnahmen sind national recht erfolgreich, und Ligthnin’ Hopkins nimmt bis 1954 eine ganze Reihe von Platten auf, in denen er von unerfüllter und erfüllter Liebe, Glücksspiel (dem er mit Leidenschaft frönt), dem Leben im Gefängnis, den “Vorzügen“ und Gefahren des Alkohols, seinen Eltern, seinem Vorbild Blind Lemon Jefferson und anderen Themen singt. Auch nationale und internationale Ereignisse finden ihren Niederschlag. In ”War Is Starting Again“ gibt er seine ganz persönliche Meinung zum Korea-Krieg wieder:

You know this world is in a tangle,
baby Yeah I feel they’re gonna start war again
Yes there’s gonna be many mothers and fathers worryin’
Yes there’s gonna be as many girls that lose a frien’ I got the news
this morning, right now They’d need a million men You know I been
overseas, woman Po’ Lightnin’ don’t want to go there again.

Außer Gitarre spielt er bisweilen auch Orgel und Piano. Nachdem das Interesse an seiner Musik bereits erloschen zu sein scheint und er für einige Jahre aus der ¨Offentlichkeit verschwunden ist, wird er 1959 vom Bluesforscher Sam Charters ”wiederentdeckt“. Sein Publikum setzt sich jetzt vor allem aus Weißen zusammen, die beginnen, sich für die ureigenen Volksmusikformen ihres Landes zu interessieren. Er ist Star vieler Universitäts- und Folklorefestivals und tritt weiterhin vor seinen afroamerikanischen Landsleuten auf.

1964 kommt er mit dem AFBF erstmals nach Europa und findet auch hier ein begeistertes Publikum. Als er 1982 an Krebs stirbt, hinterlässt er über fünfzig LPs. In einem Nachruf schreibt der Filmemacher Les Blank:

”Er war einer der weisesten und liebenswürdigsten Menschen, die ich je das Glück hatte kennenzulernen. Er war Clown und Orakel, gewitzt und ein Gauner. Er hatte Verständnis für alle Menschen und ihre Gefühle. Ob er nun Lieder von anderen sang oder, wie es noch häufiger geschah, einen Song improvisierte, Lightnin’ Hopkins war ein Mann aller Hautfarben und Klassen und von allen Zeiten. Er war der beredte Sprecher für die menschliche Seele, die uns allen innewohnt.“