Geboren wurde Junior Wells unter dem Namen Amos Blakemore am 9. Dezember 1934 in Memphis. Hier lernte er auch die Grundzüge des Harmonikaspiels und zwar von keinem geringeren als Junior Parker. Der schrieb und nahm das Original von „Mystery Train“ auf, das später von Elvis und zahllosen anderen zu Hits gemacht wurde. 1946 zog Wells nach Chicago und begann mit den Brüdern Myers an Bass und Gitarre zu spielen.
Später kam mit Fred Below auch noch einer der besten Schlagzeuger der Stadt in die Band, die sich nicht ohne Grund The Aces nannte. Dann kam das Jahr 1952, in dem Muddy Waters Wells in seine Band holte – Little Walter übernahm dafür die Aces, und benannte sie dann auch gleich um. Doch erst war Wells nur kurz in der Band – denn er wurde zum Militär eingezogen. Dort hielt er es zunächst nur kurz aus – um Aufnahmen mit Waters zu machen, entfernte er sich unerlaubt von der Truppe, kehrte aber dann wieder zurück.
Nach seiner Entlassung 1955 formierte er eine neue Version der Aces, mit der er auch außerhalb Chicagos auf Tour ging. 1958 schließlich tat er sich mit Gitarrist Buddy Guy zusammen. Dieses Duo war bis in die 70er Jahre mehr oder weniger fest auf der Szene unterwegs. Und gemeinsam nahmen sie die besten Alben ihrer Karrieren auf. 1966 erschien etwa Hoodoo Man Blues von Junior Wells, das heute als Klassiker des Chicagoblues gilt. 1970 tourten die beiden gemeinsam mit den Rolling Stones durch Europa. Auch mit Bonnie Riatt und Van Morrison war er auf Tour und im Studio.
Mit dem Bluesrevival der 80er Jahre nahm Wells zahlreiche Alben auf, gegen Ende seines Lebens unter anderem mit Santana, dem Slide-Gitarristen Sonny Landreth und zahlreichen anderen.
Gespielt wurde dabei kein reiner Zwölftaktblues, sondern eine zum Tanz reizende Mixtur aus Blues, Soul, Funk und Rock. Denn auch wenn Wells vom Chicago-Blues herkommt – er hat nie vergessen, dass der seinerzeit eben zuallererst eine Tanzmusik für die Samstagnacht war. Und wenn sich der Musikgeschmack ändert – warum soll man nicht Soul und Funk in den Blues hineinnehmen? Für ihn an der Harp war das technisch und musikalisch nie ein Problem.
Selbst im Film tauchte er in der Zeit noch auf – er spielt in der Stripbar, die später von der Russenmafia zerlegt wird im Film Blues Brothers 2000. Doch als der Film in die Kinos kam, lebte Junior Wells schon nicht mehr. Am 15. Januar 1998 starb er in Chicago an einem Herzinfarkt, den er während einer Krebsbehandlung erlitt.
